于小慧是沈阳人，家中兄弟姐妹6人。1985年，于小慧与一名高官子弟结婚，诞下一子后，因遭受家暴、丈夫出轨后离婚，并拿到了儿子的抚养权，当时的于小慧只能靠话剧团的微薄工资艰难度日。进入90年代后，于小慧开始了经商事业。2006年被深圳市政府作为文化人才引进。
于小慧主演的电视剧:《少年四大名捕》《大村官》《大路上》《爱的保镖》《更年期的战争》《青春驿站》《大明按察使》《亲情保卫战》《乱世佳人之灯火阑珊》《辛亥革命》《葵花进城》《大矿山》《厨窗外的天空》《解放大西南》《一起又看流星雨》《天下裘都》《决战南京》等等。
在情感剧《有多少爱可以重来》中，于小慧饰演女强人吴丹妮，电视剧《周恩来在重庆》中于小慧还首次尝试了扮演宋美龄的角色，后来在唐国强执导的《解放》中于小慧再次饰演宋美龄，在《一起又看流星雨》中于小慧饰演张翰的妈妈沈含枫。古装悬疑侦探剧《大明按察使》里于小慧饰演高夫人，在受到不少观众热捧的电视剧《烽火佳人》中于小慧饰演陈键锋的母亲凌宝珠。
于小慧在接受采访时大胆直言，在电视剧中演一夜情非常刺激，不过生活中，她对感情问题还是非常谨慎的，不敢轻易做这样的尝试。像她这个年纪的男女，大多数都是身处婚姻的围城中，上有老，下有小，肩扛着家庭的重担，但平淡烦琐的生活也的确有些乏味，就会有不甘寂寞者寻找新的激情。
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